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视觉中国文
瑞峰资本FREESFUND
生物医疗领域：0经历调整，03迎来转暖
在经历了00和01年两年的狂奔突进之后，0年生物医疗行业经历了大幅调整。
不少中美的生物医药企业都经历了不同程度的融资难、项目暂停重组，或者裁员。
美股XBI指数经历了连续70周的下跌，较01年的峰值回落了64%，跌至了年的水平。港股生物医药上市企业频频破发和下跌。
粗略估计，0年，中国一级市场投向生物医疗的投资金额减少了一半，且不少资金投向了更早期的项目。依据国家统计局数据，0年1-11月份中国医药制造业营收亿，同比下降1.7%，累计利润亿，同比下降8.4%。利润下跌在整个制造业门类中仅好于被大宗商品价格和需求双重挤压的造纸(-38.6%)、化纤制造(-65%)、石油煤炭加工（-74.9%）和黑色金属冶炼压延加工(-94%)。
正如我们在0年年中推送的对话文章，链接《如何看待未来十年生物科技的发展机会？
峰瑞创投对话》分析的那样，这一轮美国biotech调整的主要原因是估值泡沫的挤出和宏观因素（加息、通胀、局部冲突）的驱动。在中国又叠加了带量采购和医保谈判带来的价格压力和0年疫情对经济的影响。
对于美国来说，“科学-创新-商业”的连接没有出现本质性问题。大型药企仍在创纪录地赚钱和花钱：跨国药企每年有多亿美元的药物销售收入，其中大约多亿美元可以反哺给研发和用于补充管线。同时，0年美国一级市场的资金增速在下降，但绝对量上看依然庞大，0年前半年的投资额仅低于历史最高点的01年。
0年，在全球范围内，新疗法和重点药物研发取得了很多进展，FDA批准了37款新药，小分子、抗体和各种药物形式全面开花。吴文君博士在《医药笔记0》有更全面的总结。给我留下了特别深的印象的是：
所以，即便从当前的时间节点来看，虽然美股可以说处在所谓的“寒冬期”，但美国从科研到产品的商业本质是没有出问题的。
0年中国NMPA已批准新药超过50款（01是3款），其中75%是小分子化药，还有十几款抗体和抗体偶联药物(ADC)。对中国来说，挑战可能还是创新供给的不足、新技术的落地和商业化不及预期。整体而言，当下属于改革的阵痛期和供给的换挡调整期，还需要持续的投入和坚持。
值得高兴的是，尽管资本市场环境充满挑战，峰瑞已投的生物医疗公司颇具韧性，仅看融资：士泽生物、岸阔医药、嘉华药锐、N1life、智化科技、METiS、科因生物、安益谱、穹顶医疗、蓝晶微生物、衍微科技、芯宿科技、合生科技等公司在0年都完成了至少一轮融资。
0最后一两周随着疫情放开，除了消费板块回暖，久跌的生物医疗板块也触底回升。我们在0最后1个月看到了例如科伦博泰和康方管线licenseout（对外授权）的一些正面信号，这些交易和信号给予了医药和相关CRO板块除了超跌以外的反弹的支撑。
03年，随着中国医药研发企业可能诞生更多的First-in-class和licenseout，可以期待03生物医疗投资在一二级市场也会迎来逐渐转暖的一年。不过，可能和-01年的热潮不同，上一次的医药投资热潮是由于中国香港18A和科创板所带来的资本市场红利。随着这个红利的兑现，这一次的投资转暖可能要更重视由新技术新供给驱动的新产品研发。
生物技术发展的底层逻辑与3大趋势
从生物技术的发展趋势来看，我们认为生物医疗问题本质是一个数据问题。以往生物技术深刻持久的不确定性，以及药物研发的高风险性，都来自于我们对于生物系统和生物过程的测量、数据化以及对生物学的理解不够。
如链接《一张图读懂生物科技创新机遇》文中所述，我们认为围绕生物系统和生物过程进行数据化是底层创新最大的机会，数据化也是AI+生物和工程生物学的前提。
所谓的数据化，就是对生物系统或者生物过程更好的进行测量、表征和计算，不仅包括对DNA、RNA和蛋白质的测序、定量和结构探究，也包括靶点（生物分子）与modality（小分子、核酸、多肽、抗体、细胞）之间的相互作用的测量和计算，还包括信号通路和调控机制的研究，药物制剂工艺过程参数的考察，也包括生物系统表现的表征（药效、安全性、免疫反应）等等。
过去10年，由于各种测量工具和交叉学科的技术使得生物系统得到了越来越快、越来越好的数据化，我们更加理解生物作用的机制，得已开发出更多的工具，从而又更快更好地获取数据，形成了IT-BT的正向循环。而且这种生物技术上的进步也反映到了创新药和新疗法上。
沿着中心法则，利用测量和计算去考察分子-结构-功能，使得元件层面的数据化取得了长足的进步。
在DNA层面，年完成一个人的全基因组测序需要万美元，在今天只用几百美元。人类基因组计划的成果，为药物研发指明了方向。
在0世纪80年代之前，药物大都是被偶然发现的，它们的蛋白质靶点通常是未知的。直到年（首个人类基因组工作草图发布）之前，清楚知道靶点的药物仍不超过50%。00年Ulrik等在Nature发文指出，从年开始，由于利用了更多的基因组数据和GWAS研究，药物研发效率大为提高，打破了过去60年来的反摩尔定律（美国FDA数据，-年，每9年花费10亿美金产出的药物数量减半）。有基因证据的靶点的药物研发成功率，会提高-8倍。由基因测序指导的靶向治疗也贡献了多代的重磅炸弹药。更重要的是，测序上快速和深度的数据化，为蛋白和RNA层面的数据化奠定了坚实的基础。
在蛋白层面，00年，Alphafold解决了单个蛋白/结构域的结构预测问题（已知蛋白序列预测其结构）。Alphafold(以下简称为AF)的胜利是建立在高度甚至过度的工程化、过去几十年对蛋白折叠的研究，以及对蛋白结构和序列充分数据化的基础上的。
这种数据化，不仅体现在逐渐增加的蛋白质结构（归功于过去几十年结构生物学家的不懈测量），也来自关键的输入，多重序列比对(MSA)，它包含了目标蛋白进化上同源蛋白的序列信息（归功于测序数据的极大丰富）。
AF证明了这几点：AI模型胜过了物理模型；神经网络里百万级别的参数，胜过了几十~几百个经验参数的经典力场或者经验能量函数；AI已经理解了什么样的结构像蛋白。
AF的高精度结构预测达到/接近实验解析的结构精度，使得计算结果第一次拥有了与实验结果相同的地位。Deepmind在01年发布了软件的代码，0年Alphafold预测出万个物种的.14亿个蛋白的结构（其中35%高度可信、45%足堪使用）。结构预测的问题开始转而重点